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个体化新生抗原多肽疫苗在肾集合管癌(CDC)的

人气:155发表时间:2021-03-02 13:47【
个体化新生抗原多肽疫苗在肾集合管癌的应用研究
肾收集管癌(CDC)是一种在肾脏实质上皮细胞中罕见的恶性肿瘤,起源于肾脏髓质的收集管,占不到常见肾细胞癌的1%。尽管手术治疗是CDC的首选治疗方法,但大多数患者通常在诊断时患有广泛转移,预后极差,因此失去了手术机会。其他疗法,例如化学疗法和靶向疗法,也显示出巨大的潜力,但临床上通常反应较差。因此,迫切需要开发对CDC高效的新策略。
新生抗原是与恶性细胞表面的主要组织相容性复合物(MHC)结合的表位肽,可以被T细胞识别,从而引发强烈的特异性抗肿瘤免疫应答。新抗原通常起源于癌细胞中的非同义体细胞变异,例如点突变,基因融合和RNA编辑事件。由于新抗原在肿瘤细胞而不是正常细胞中特异性表达,因此它们可以作为理想的免疫治疗靶标,具有最大的治疗功效和最小的自身免疫风险。随着下二代测序和生物信息学的发展,可以通过肿瘤的基因组和转录组分析来鉴定可以以高亲和力结合患者自身MHC分子的个体化新生抗原多肽做为候选药物物。此外,可以合成新抗原并将其用于不同类型的免疫疗法,例如新抗原长肽疫苗,树突状细胞疫苗和新抗原反应性T细胞(NRT)。近来,基于个体化新生抗原多肽的癌症免疫疗法已在多种实体瘤如黑色素瘤,小细胞肺癌以及具有低突变负担的神经胶质瘤中取得了优异的治疗效果。在这里,我们首次报道了患有晚期CDC的患者,首次接受了基于个性化新抗原的免疫疗法,该患者9个月的病情稳定。在免疫治疗之前和之后,还评估了新抗原特异性免疫反应和肿瘤克隆的演变。
病人案例:
本研究纳入了福建医科大学附属孟超肝胆医院诊断为晚期CDC和多发骨转移的患者。在免疫前治疗时间点和基于新抗原的免疫治疗的三个治疗周期后,收集CDC活检样本。在同一时间点采集相应的血液样本。还获取了可用的CT / MRI扫描。这是一项针对个体化新抗原多肽疫苗与NRT联合治疗晚期恶性肿瘤的单中心单臂临床研究。这名73岁的患者因脊椎压痛和肾脏的敲击性疼痛而首次入住福建医科大学孟超肝胆医院。常规血液和生化检查未见明显异常。MRI扫描显示右肾结节为4.2×3.7 cm,并伴有多处骨转移(L1:1.4×1.0 cm,L2:1.8×1.4 cm,L5:1.5×2.0 cm)。如图1A所示,病理学家使用H&E检查将肾结节和骨髓活检诊断为转移性CDC。然后,患者随后在2个月内接受椎骨成形术和索拉非尼治疗(400 mg,每天两次)。不幸的是,患者在CDC(MRI扫描:5.7×4.2 cm)和骨转移瘤(L1:2.3×2.0 cm,L2:2.5×2.2 cm,L5:2.3×1.3 cm)中出现了广泛的肿瘤进展。
整个流程经过全外显子组DNA和RNA测序,测序数据处理和表位预测,克隆进化评估,HLA基因分型,个体化新生抗原多肽疫苗的制备,NRT细胞制备,干扰素(IFN)-γ酶联免疫斑点(ELISPOT)测定。
该患者的治疗时间为180天;第0-60天是制备个体化新生抗原多肽疫苗的时期。之后,将每30天分配为一个治疗周期。
 
图1为CDC患者的诊断评估,治疗和临床监测。(A)对原发性CDC肿瘤和骨转移病变的预处理评估,通过对H&E染色的针头活检进行病理检查确定。(B)个性化新抗原肽疫苗接种和NRT输注治疗的时间表。(C,D)在基于新抗原的免疫疗法中,肾脏和腰椎CT扫描的时间表以及相应的肿瘤大小。红色箭头指示原发性肿瘤病变(上图)和转移性肿瘤病变(下图)。CDC,收集导管癌;NRT,新抗原反应性T细胞。
该患者总共进行了六个基于新抗原的免疫治疗治疗周期(图1B)。对于新抗原肽疫苗治疗,在治疗周期1(初始阶段)的第1、5、8、15和22天接种疫苗,并在后续治疗周期的第1天(增强阶段)接种疫苗。另外,对于NRT输注,在每个治疗周期的第10天的60分钟内静脉内施用总共5×10 9个制备的NRT细胞,然后以3.0MIU连续静脉注射IL-2 4天。根据标准的图像诊断,患者报告在3个月内接受新抗原免疫治疗后,肿瘤负荷稳定且疾病状态稳定,骨痛得到明显缓解(将止痛药减半)(图1C,D)。随着免疫疗法的不断进行,在该患者的另外三个治疗周期中未观察到明显的肿瘤负荷进展,也未观察到明显的副作用。在免疫治疗和随访期间,患者的ECOG(东部合作肿瘤小组)表现状态评分稳定维持在2级。