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多肽导向药物浅析

人气:100发表时间:2017-05-09 00:00:00【
      在肿瘤的药物治疗过程中,化学药物在体内扩散后,不仅作用于肿瘤,还作用于健康的组织和器官,因而在杀伤肿瘤的同时,也给机体带来了很大的副作用,最终影响对肿瘤的治疗效果。而利用特异性作用于肿瘤组织或器官的结合分子能解决这个问题,从而改善抗癌药物的传递系统,也只有提高药物导向的特异性,才能实现治疗的针对性和安全性。

      传统的导向治疗是以单克隆抗体为导向载体的,目前仍然存在着没法克服的缺陷。而利用噬菌体展示技术构建的随机肽库可用于确定靶细胞的特异性结合肽,即通过确定表达在不同肿瘤细胞和组织器官上特异性分子的结合肽,并以此结合肽为载体与药物相联,这样可以有效地提高定向传递治疗药物的能力。噬菌体随机肽库技术是从20世纪80年代开始发展起来的一种新兴的分子生物学技术,是将大量随机合成的肽段与噬菌体外壳蛋白融合表达并展示于噬菌体表面,这种由表面表达有各种外源肽段的噬菌体就构成了随机肽库。用特定的靶分子通过亲和淘洗,能够高效、快速、简便地从噬菌体随机肽库中筛选到与特定靶分子结合的噬菌体肽,大大简化了蛋白质表达的筛选和鉴定。其中筛选肿瘤特异性结合肽,与药物偶联后用于肿瘤导向治疗是一项重要内容。例如,Thorn.sen.Friedenreich抗原(简称T抗原)是暴露在大多数原发性癌细胞表面的一种糖抗原,属肿瘤相关抗原,它们与肿瘤细胞的聚合和转移直接相关。1997年Peletskaya等¨纠利用表面融合有T抗原的糖蛋白对2个噬菌体随机肽库(15肽)进行了亲和筛选,并筛选到许多能与糖基识别位点结合的多肽,而且这些多肽都有1个共同的富含芳香族氨基酸的基序(w-Y.A-W/F.S.P)。用化学合成方法合成了其中4个多肽,发现这4个合成多肽都与结合在牛血清白蛋白上的T抗原有高度的特异性和亲和性,其中2个多肽P30和PlO能够在体外抑制黑色素瘤细胞的聚合。又如人肿瘤相关抗原TAG72是一种上皮细胞的粘蛋白,常与人多种肿瘤相关,可被单抗B72·3所识别。Gui等[16’17]用纯化的TAG72抗原对随机肽库(6肽和lo肽)进行筛选,最后筛选到多个具结合活性的噬菌体肽克隆,而且它们与TAG72抗原上的识别位点不同于该抗原与单抗B72·3的位点。进一步发现了其中有1个10肽HYVSIELPDH和1个6肽ARTLRF与TAG72抗原结合活性最强,且能优先结合表达有TAG72抗原的结肠癌组织,具有潜在的开发价值。另外Kupsch等利用细胞ELISA和荧光标记的方法,从噬菌体肽库中成功地筛选到2个肽B3和B4,这2个肽段能够特异性地与黑色素瘤细胞结合,而不与人外周血单个核细胞结合,经免疫组化鉴定与正常组织无交叉反应,而在肿瘤细胞上高水平表达有与B3和B4特异性结合的分子,这使肿瘤导向治疗成为可能。同样Poul等n们用乳腺癌细胞从噬菌体肽库中经过3轮淘洗,得到了3个能够特异性地与SKBR3以及其他肿瘤细胞结合、而不与正常细胞结合的噬菌体肽。经过分析发现,其中2个噬菌体肽(F5和C1)是与ErbB2结合,另1个噬菌体肽(H7)是与转铁蛋白的受体结合,而且F5和H7都能经内吞作用进入肿瘤细胞,F5能诱导通过ErbB2受体的下游信号传导;H7可抑制转铁蛋白与其受体的结合从而抑制细胞的生长。这些结果表明,通过噬菌体肽库能够筛选到通过肿瘤细胞内化从而进入细胞内部的肽。这为肿瘤导向治疗以及抗肿瘤药物的研究提供了基础。


责任编辑:ken 
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